普朗醫(yī)療器械公司1月13日訊 患者出現(xiàn)肝硬化腹水或肝衰竭而引發(fā)的功能性腎衰竭就是肝腎綜合癥，生化分析儀檢測顯示其突出特征是內(nèi)臟動脈血管擴張，外周血管阻力降低從而導致腎血管強烈收縮，腎功能嚴重受損，其具體發(fā)病機制非常復雜。

　　過去對HRS的傳統(tǒng)內(nèi)科治療方法包括給予等滲鹽水、葡萄糖、低分子右旋糖酐、全血、血漿、白蛋白擴容，同時應用血管活性藥物（多巴胺、山莨菪堿）及丹參等治療，并沒有取得肯定的療效。近年來，由于對HRS發(fā)病機制的認識不斷加深，其藥物治療有了新的發(fā)展，縮血管藥物代替多巴胺等成為HRS臨床內(nèi)科治療的研究熱點。此類藥物主要通過收縮已顯著擴張的內(nèi)臟動脈血管床，改善血液動力循環(huán)，增加外周動脈阻力，抑制內(nèi)源性血管收縮系統(tǒng)，從而增加腎血流量和腎小球濾過率（圖）。目前研究最多的藥物主要有垂體后葉素類似物（特利加壓素）、α-腎上腺素能受體激動劑（去甲腎上腺素和米多君） 和生長抑素類似物（奧曲肽）。此外，多個臨床研究提示，縮血管藥物聯(lián)合白蛋白輸注比單獨使用縮血管藥物的療效好。

　　特利加壓素

　　特利加壓素是加壓素的衍生物，作用于血管平滑肌細胞上的V1血管加壓素受體，其縮血管作用選擇性強，使內(nèi)臟血流轉(zhuǎn)向體循環(huán)，血壓升高，進而使腎灌注增加，內(nèi)源性縮血管系統(tǒng)活性下降，腎血流量和腎小球濾過率增加。

　　多個獨立臨床研究結(jié)果提示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白輸注治療Ⅰ型HRS的效果較好。一項大樣本多中心隨機對照研究結(jié)果顯示：治療組（特利加壓素聯(lián)合白蛋白輸注）成功治療的患者數(shù)目是安慰劑組（安慰劑聯(lián)合白蛋白輸注）的2倍（25%對12.5%）；治療組的肌酐水平下降幅度明顯高于安慰劑組；治療組HRS明顯逆轉(zhuǎn)（33.9%對12.5%，P＝0.008）；治療組與安慰劑組不良反應發(fā)生率相似。

　　這與另外一項大樣本多中心隨機對照研究結(jié)果一致，兩項研究均提示：特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療Ⅰ型HRS是安全有效的；停用特利加壓素后，HRS復發(fā)少見；既使停藥后復發(fā)，再次用藥依然有效；該藥作用時間長，不良反應少，缺血性疾病發(fā)生率低；治療有效的患者比治療無效的患者短期生存率提高明顯；治療可改善肝移植前腎功能，降低移植后并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率。

　　以上多個研究報告均提示白蛋白可增強縮血管藥物治療效果，這可能與白蛋白可以擴容，增加血容量和心輸出量，改善循環(huán)系統(tǒng)功能有關。

　　此外，值得注意的是，肝衰竭并發(fā)HRS患者預后特別差，多數(shù)在未進行肝移植前就死亡，血管收縮劑聯(lián)合白蛋白輸注可緩解病情，延長患者的生存時間，但對于急性肝衰竭患者，要謹慎使用血管收縮劑，以免因腦血流量增加而加重腦水腫。

　　目前關于特利加壓素的臨床研究大多是在Ⅰ 型HRS 患者中進行的，關于縮血管藥物治療Ⅱ型HRS的研究較少。有報告顯示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白輸注可改善60%~70%Ⅱ 型HRS患者的腎臟功能。

　　因缺乏劑量相關研究，特利加壓素的應用劑量并沒有統(tǒng)一的標準。2009年美國肝病研究學會（AASLD） 相關指南指出，特利加壓素起始劑量通常為0.5~1 mg/4~6 h，一般在應用的第2周HRS就會逆轉(zhuǎn)，如果沒有好轉(zhuǎn)，劑量可增至2 mg/4~6 h，療程為14天左右。白蛋白用量約20~40 g/d，部分研究者根據(jù)中心靜脈壓來決定白蛋白的使用劑量， 以防造成液體超負荷。2010年歐洲肝臟研究學會（EASL）肝硬化腹水指南推薦治療HRS的縮血管藥物劑量與美國指南基本相似。

　　去甲腎上腺素

　　去甲腎上腺素為α-受體激動劑，對動靜脈均有收縮作用。早期有學者采用去甲腎上腺素與白蛋白加呋噻米治療Ⅰ型HRS，83%的患者恢復，平均恢復時間為7天。

　　夏爾馬（Sharma）等在觀察去甲腎上腺素和特利加壓素治療Ⅰ型HRS患者臨床效果時發(fā)現(xiàn)，兩組在血肌酐下降、肌酐清除率增加、腎素活性下降、尿量增加方面都有顯著改善，且兩組均有1名患者發(fā)生缺血性心肌病。研究者認為，去甲腎上腺素治療Ⅰ型HRS患者，與特利加壓素一樣是安全有效的，而且去甲腎上腺素更廉價。去甲腎上腺素在HRS臨床治療的應用方面仍有待大規(guī)模試驗進一步研究。

　　奧曲肽和米多君

　　奧曲肽是人工合成的八肽生長抑素類似物，選擇性的作用于內(nèi)臟血管平滑肌，具有血管收縮作用，能夠抑制某些舒血管物質(zhì)（如胰高血糖素、P物質(zhì)、鈣調(diào)素基因相關肽等）的活性，減少內(nèi)臟高動力循環(huán)，降低門脈高壓，進而增加外周血管阻力，改善有效循環(huán)血容量相對不足。

　　米多君是一種口服α-受體腎上腺素能激動劑，對未合并HRS的肝硬化腹水患者有改善全身血流動力學、腎灌注和腎功能的作用。奧曲肽和米多君單獨治療HRS的效果不好，兩者聯(lián)合加白蛋白輸注治療可逆轉(zhuǎn)HRS患者病情。有研究顯示，聯(lián)合應用奧曲肽、米多君和白蛋白輸注治療Ⅰ型和Ⅱ型HRS患者，能明顯改善其腎功能（肌酐清除率、腎血漿流量、腎小球濾過率及尿鈉排泄量），提高短期生存率。

　　2009年AASLD新版成人肝硬化腹水治療指南推薦米多君聯(lián)合奧曲肽及白蛋白輸注，用于治療Ⅰ型HRS。

　　腎血管擴張劑和其他藥物

　　多巴胺和米索前列醇在治療HRS方面臨床效果不好，已不再推薦使用。而乙酰半胱氨酸、κ阿片受體激動劑、內(nèi)皮素-1受體拮抗劑、白三烯等藥物治療HRS目前確切療效尚不清楚，隨著深入研究，其有可能成為治療HRS的新藥。

　　TIPS和肝移植

　　目前，HRS治療方案中去除了過去使用的擴血管藥物如多巴胺等。改善肝功能、應用縮血管藥物、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術（TIPS）等綜合治療成為較實用的方法，而肝移植是HRS患者唯一確實有效的治療手段。

　　縮血管藥物是HRS患者肝移植前的過渡治療，可改善肝移植后的疾病預后。研究提示，只接受特利加壓素治療而不行肝移植的HRS患者（包括Ⅰ型和Ⅱ型HRS）均有高達100%的死亡率，這表明內(nèi)科藥物治療也僅僅是一種姑息治療。因此，在應用縮血管藥物治療前，要評估患者是否符合肝移植的標準。